На протяжении столетия мы тщательно изучаем вопросы эндокринологии и развития мультисистемных аутоиммунных заболеваний. Сахарный диабет является одним из самых распространённых заболеваний на планете и требует пристального внимания как учёных, так и врачей. Что немаловажно, он заставляет пациентов прилагать немалые усилия для поддержания нормогликемии и достижения поставленных целей в компенсации — чтобы минимизировать риски развития осложнений, затрагивающих весь организм в целом.
Около 10 лет назад я задался целью изучить свой сахарный диабет 1‑го типа и его первопричины, которые формировались ещё с внутриутробного развития. Результатом стало масштабное исследование самого себя: множество тестов и проверок, а также поиск информации в записях и выписках — вплоть до документов из роддома.
Совместно с врачами и профильными специалистами проводится исследование всех основных органов и их функций. Особое внимание уделяется самоконтролю при сахарном диабете и сдаче анализов каждые 6 месяцев — для отслеживания динамики прогрессирования тех или иных осложнений.
Введение
Поставленная задача подразумевает построение всех возможных взаимосвязей между причинами и следствиями развития определённых заболеваний, которые привели к предрасположенности и развитию сахарного диабета 1‑го типа у конкретного пациента.
Сахарный Диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сочетается повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов (ВОЗ, 1999).
В развитии СД учавствуют несколько патогенетических процессов: от аутоимунного повреждения β-клеток поджелудочной железы с развитием в последующем абсолютного дефицита инсулина до нарушений, вызывающих развитие периферической резистентности к действию инсулина. Основой нарушений метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете считается недостаточность действия инсулина в тканях-мишенях.
Причина сахарного диабета 1-го типа — абсолютный дефицит секреции инсулина. Лица с высоким риском развития этого типа диабета часто могут быть идентифицированы по серологическим признакам аутоимунного патологического процесса в панкреатических островках, а также по генетическим маркерам.
Диабет типа 1 характеризуется деструкцией β-клеток, обычно ведущей к развитию абсолютного дефицита инсулина.
Аутоимунный диабет
Данная форма диабета, которая составляет 5—10% от общего количества больных, прежде обозначавшаяся терминами инсулино-зависимый диабет, диабет 1-го типа, диабет с ювенильным началом, — это результат клеточно-опосредованной аутоимунной деструкции β-клеток поджелудочной железы.
Маркерами имунной деструкции β-клеток выступают аутоантитела к разным структурам β-клеток: инсулину (IAA), глутоматдекарбоксилазе (GADA), тирозинфосфатазе (IA-2A, IA-2β), островковым клеткам (ICA) и транспортерам цинка. Положительные аутоантитела определяются у 85—90% лиц, в дебюте заболевания.
Имеется сильная ассоциация с генами главного комплекса гистосовместимости (HLA) в области DQA-, DQB-генах. Эти HLA-DR/DQ-аллели могут быть как предрасполагающими, так и защитными. При этой форме диабета темпы прогрессирования леструкции β-клеток различны. В детском возрасте утрата β-клеток происходит быстро и уже к концу первого года заболевания остаточная функция угасает. У детей и подростков клиническая манифестация заболевания протекает, как правило, с явлениями кетоацидоза. При развитии заболевания в возрасте после 25 лет отмечается умеренная гипергликемия натощак, которая нередко при присоединении инфекции или стресса может быстро смениться выраженной гипергликемией и/или кетоацидозом. В то же время у взрослых остаточная функция β-клеток сохраняется достаточно долго. Причем этот уровень секретируемого инсулина инсулина считается достаточным для предотвращения кетоацидоза в течение многих лет. В дальнейшем секреция инсулина постепенно снижается и развивается абсолютный дефицит инсулина, что подтверждается низким или неопределяемым уровнем C-пептида плазмы.
Так, в возрасте после 35 лет наряду с сахарным диабетом 2-го типа часто встречается и сахарный диаебет 1-го типа. Последний, характеризующийся очень медленным прогрессированием, был назван диабетом типа 1,5, а позднее — латентным аутоимунным диабетом у взрослых/latent autoimmune diabetes in adults (LADA), или autoimmune diabetes in adults. В классификации ВОЗ данный подтип диабета рассматривается как вариант течения сахарного диабета 1-го типа.
Общая схема истории болезни одного пациента
Поставив цель изучить сахарный диабет с научной стороны и понять принципы его развития и последствия, которые меня ожидают, я погрузился в мир эндокринологии и других направлений медицины намного глубже, чем это рассказывают на школах диабета в больницах и в сообществах.
Опираясь на выписки из роддома, выписки о госпитализациях предыдущих лет и заключения врачей, мне удалось выстроить более точную схему предшествующих сахарному диабету заболеваний и синдромов, а также самого сахарного диабета и текущих и будущих осложнений.
Рис. 1. Общая схема, охватывающая все основные причины и предшествующие началу развития аутоимунных процессов отвечающих за аутоимунную деструкцию β-клеток поджелудочной железы
На первый взгляд схема представляет собой большую смесь несвязанных между собой заболеваний и синдромов. Но, учитывая генетическую основу, которая является ключом к связям между каждым из заболеваний, стал возможен поиск основополагающего заболевания, приведшего к развитию клеточно‑опосредованной аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы и манифестации сахарного диабета 1‑го типа. Познакомимся с «историей одного пациента» подробнее.
От резус-конфликта к Синдрому Нунан
Рис. 2. События предшествующие развитию Синдрома Нунан, влияние генетических мутаций на развитие плода и формирование основных внешних черт
Во время беременности развился резус‑конфликт. Резус‑конфликт возникает в период беременности, когда у матери резус‑отрицательная группа крови (Rh−), а у плода — резус‑положительная (Rh+). Иммунная система матери воспринимает плод как чужеродный объект и активно атакует его, что может приводить к выкидышам и кровотечениям во время беременности. В случае успешной беременности ребёнок рождается живым.
С другой стороны, имеют значение генетические мутации и предрасположенности к определённым заболеваниям, переданные от одного или обоих родителей. Таким образом, в моём случае были унаследованы синдром Нунан и предрасположенность к сахарному диабету 1‑го типа от предыдущих поколений.
Резус-конфликт — гуморальный иммунный ответ резус-отрицательной матери на эритроцитарные антигены резус-положительного плода, при котором у матери образуются антирезусные антитела.
При попадании в кровь ребёнка через плаценту эти антитела матери вызывают распад (гемолиз) красных кровяных телец (эритроцитов) ребёнка, что приводит к гемолитической желтухе новорождённых.
Как правило, во время беременности кровь плода не попадает в кровоток матери. Поэтому во время первой беременности у матери не вырабатываются антитела к антигену D, и ребёнок остаётся здоровым. Однако при родах чаще всего происходит смешение крови матери и ребёнка, отчего мать становится восприимчивой к резус-антигену и образует против него антитела. Существуют противоречивые данные относительно повышения вероятности резус-конфликта, если у женщины был аборт, выкидыш или внематочная беременность.
Вследствие резус‑конфликта были диагностированы гипотрофия II степени, кефалогематома (теменной кости) и гипербилирубинемия. В ходе выхаживания и лечения практически все отклонения были исправлены, а здоровье новорождённого приведено к удовлетворительному состоянию.
- Гипотрофия II степени — это хроническое расстройство питания, при котором наблюдается дефицит массы тела по отношению к росту и возрасту ребёнка на 20–30%. Состояние сопровождается нарушением обменных и трофических функций организма, снижением толерантности к пище и иммунобиологической реактивности. Чаще всего диагностируется у детей раннего возраста из-за высоких темпов роста и активности обменных процессов.
- Кефалогематома теменной кости — это родовая травма, при которой между костями черепа и надкостницей (плотной соединительнотканной оболочкой, покрывающей кости) скапливается кровь. Это наиболее частая локализация среди всех кефалогематом.
В рассматриваемом случае роды произошли на 8‑м месяце беременности, и ребёнок родился недоношенным. Это изначально обусловливало высокую вероятность появления и диагностики кефалогематомы.
- Гипербилирубинемия (Патологическая) — это повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, которое приводит к желтухе — пожелтению кожи, слизистых оболочек и склер. Билирубин — желчный пигмент жёлтого цвета, образуется при разрушении эритроцитов, с кровотоком поступает в печень, откуда вместе с током желчи выводится через кишечник. Паталогическая гипербилирубинемия например, при гемолитической болезни новорождённых (из-за резус-конфликта между матерью и ребёнком), дисфункции печени (сепсис, неонатальный гепатит), нарушении конъюгации билирубина.
В моём случае была диагностирована желтуха, продолжавшаяся 6 суток. Она проявилась вследствие резус‑конфликта, приведшего к повышению концентрации билирубина.
В ходе развития плода и дальнейшего развития ребёнка было выявлена артериальная гипотензия (гипотония). Артериальная гипотензия сопровождает меня уже на протяжении 40 лет. Она же послужила фактором развития и усиления в зрелом возрасте ряда симпотомов:
- Сниженая концетрация, рассеянность;
- Чувствительность к погодным изменениям;
- Эмоциональная неустойчивость (особенно при изм. Гликемии (резко ↓));
- Апатия;
- Гловная боль;
- Головокружение
Рис. 2.1. Диаграмма артериального давления в Diabetes:M у пациента с гипотензией.
С другой стороны, в ходе развития выявились склонности к самообразованию, высокий интеллект и эрудиция. Однако вследствие сниженной концентрации внимания и рассеянности, а также из‑за апатии, я отличаюсь некоторой социальной отстранённостью, что вызывает замешательство и непонимание у окружающих. Тем не менее эта ситуация корректируется развитием социальных навыков и умением коммуницировать.
Одним из минусов артериальной гипотензии является тяжёлое начало дня: вместо требуемой концентрации вы находитесь как бы в тумане.
Отдельного внимания заслуживают особенности работы нервной системы. До возраста 5 лет мне был поставлен диагноз «детский церебральный паралич» (ДЦП). В тот же период отмечались нарушения развития подвижности и функций нижних конечностей, которые сохраняются до настоящего времени в виде болей и судорог в ногах и нарушения походки. Также возможны другие нарушения в работе центральной нервной системы (ЦНС) и вегетативной нервной системы, которые не проявлялись в детстве, но начали возникать в зрелом возрасте на фоне прогрессирования сахарного диабета и его осложнений.
Основа для нарушений эндокринной системы — Синдром Нунан
Здесь мы подошли к основе, приведшей к комплексному нарушению эндокринной системы и развитию в подростковом возрасте, в период полового созревания, — синдрому Нунан.
Синдром Нуна́н (синдром У́льриха-Нуна́н, тернероидный синдром с нормальным кариотипом) — редкая врождённая патология, как правило, наследуется по аутосомно-доминантному типу, носит семейный характер, однако встречаются и спорадически. Синдром предполагает наличие фенотипа, характерного для синдрома Шерешевского-Тернера у особей женского и мужского пола с нормальным кариотипом.
Синдром Нунан может быть вызван мутациями в различных генах, то есть это генетически гетерогенное заболевание. Большинство спорадических и семейных форм синдрома имеют аутосомно-доминантное наследования. Синдром Нунан связан с мутациями в генах KRAS, NRAS, MRAS, RRAS2, SOS1, SOS2, RAF1, BRAF, RIT1, LZTR1, MAPK1, PTPN11.
Около 65-80% случаев Синдрома Нунан связано с мутациями в генах PTPN11, SOS1 и RAF1.
Синдром Нунан обусловил ряд отклонений от нормы. Первым стало нарушение полового созревания из‑за крипторхизма и образовавшейся вследствие него паховой грыжи, удалённой хирургическим путём. Кроме того, синдром Нунан в сочетании со снижением уровня гормона роста привёл к нарушению физического развития: ограничению роста, формированию моложавой внешности и короткой, но широкой перепончатой шеи.
Нарушение секреции половых гормонов, гиподинамия в период учёбы и определённая социальная изоляция привели к развитию избыточной массы тела. Таких эпизодов в моей жизни было четыре, последний — в возрасте 36–39 лет. О борьбе с ожирением и коррекции гормонального фона рассказано в отдельной статье (ссылка).
Высокий индекс массы тела и ожирение после 35 лет провоцируют ряд серьёзных изменений в метаболизме и работе эндокринной системы в целом. Помимо этого, повышается инсулинорезистентность, возрастают риски развития сердечно‑сосудистых заболеваний, возникают проблемы с репродуктивной системой. В моём случае это проявилось значительным снижением уровня тестостерона — до нижних границ нормы. Кроме того, избыточная масса тела провоцировала психологические проблемы: стресс, тревожность и неуверенность в себе.
Рис. 3. На фотографии представлены шейный отдел, плечи и верхний отдел грудной клетки. Обратите внимание на форму шеи: в области перехода от шеи к плечам видны кожные складки (так называемые «крылья») и узкие плечи — это основные внешние признаки синдрома Нунан.
Если формирование внешности при синдроме Нунан изначально не оказало на меня столь значительного влияния, то эндокринная система претерпела ряд существенных изменений. Это привело к развитию клеточно‑опосредованной аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы и установлению диагноза «сахарный диабет 1‑го типа» в возрасте 15 лет.
От Синдрома Нунан к Сахарному Диабету 1-го типа
Выше было сказано, что сахарный диабет 1‑го типа (инсулинозависимый диабет с ювенильным началом) — это результат клеточно‑опосредованной аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы. В моём случае манифестация заболевания в возрасте 15 лет была обусловлена сочетанием нескольких факторов: генетической предрасположенностью, наличием синдрома Нунан и метаболическими нарушениями, развившимися на фоне избыточной массы тела. Эти факторы активировали механизмы аутоиммунной деструкции, что привело к клинической манифестации заболевания.
Рис. 4. События предшествующие развитию сахарного диабета 1-го типа и последующие осложнения
В возрасте 8–15 лет на фоне гиподинамии и повышенного потребления калорий увеличилась масса тела. Это способствовало формированию инсулинорезистентности и усугубило гормональные изменения, начавшиеся в период полового созревания. Возможное снижение уровня гормона роста могло привести к замедлению темпов роста, однако данный феномен может быть обусловлен особенностями синдрома Нунан и не оказывает существенного влияния на развитие аутоиммунной деструкции β-клеток, приводящей к сахарному диабету 1‑го типа.
Манифестация сахарного диабета 1‑го типа произошла в возрасте 15 лет, что потребовало начала постоянной инсулинотерапии. За 25 лет течения заболевания присоединился незначительно выраженный гипертиреоз, в связи с чем была инициирована терапия антитиреоидными препаратами (или заместительная терапия тиреоидными гормонами — в зависимости от клинической картины).
Благодаря высокой антиоксидантной активности сосудистой стенки и артериальной гипотензии, риск развития осложнений в виде ангиопатии сосудов, в том числе диабетической ретинопатии (поражения сосудов сетчатки глаз), на фоне резких колебаний уровня глюкозы в крови на данный момент минимален, но требует регулярного мониторинга состояния.
Вторым по значимости осложнением выявлена диабетическая нейропатия. Она развивается вследствие диабетической ангиопатии и воздействия резких колебаний уровня глюкозы в крови на нервные окончания, а также реакций со стороны как центральной нервной системы, так и вегетативной нервной системы. Здесь возникли несколько осложнений в виде следующих симптомов:
- Судороги в ногах;
- Тремор в руках;
- Озноб;
- Озноб при напол. моч. пузыря (???);
- Нарушения работы кишечника (???);
- Мигрень;
- Эмоциональная неустойчивость (при изм. гликемии (резко ↓));
- Тревожность (при изм. гликемии (резко ↓) или при гликемии ниже 4,5 ммоль/л)
Особое беспокойство вызывают тремор рук, эмоциональная неустойчивость и тревожность при уровне глюкозы крови в диапазоне 2,9–4,5 ммоль/л. В этом диапазоне отмечалась эмоциональная нестабильность, представленная резкой сменой настроения и замкнутостью. Также повышалась тревожность, что было подтверждено результатами тестирования у психолога.
Кроме того, резкое снижение уровня глюкозы в крови с повышенного (выше 8,0 ммоль/л) до 4,0 ммоль/л за короткий промежуток времени (до 1 часа) могло приводить к вспышкам психоэмоциональных проявлений в виде раздражительности и усиления апатии.
Одной из важных причин данных симптомов является снижение уровня мужских половых гормонов, в частности тестостерона, до минимальных значений. Достижение нормогликемии в пределах 5,0–10,0 ммоль/л и начало заместительной гормональной терапии тестостероном значительно улучшили эмоциональный баланс и снизили тревожность, особенно при резких колебаниях уровня глюкозы в крови. Отмечу, что на фоне терапии тестостероном также существенно стабилизировался гликемический профиль.
С учётом рисков развития диабетической нефропатии и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) особое внимание уделялось контролю уровня креатинина в крови и мочевой кислоты. Поскольку достижение нормогликемии и высокая антиоксидантная активность сосудистой стенки помогли снизить негативное влияние гипергликемии на почки, уровень креатинина и мочевой кислоты на протяжении всего периода наблюдения (10 лет) сохранялся в пределах одного диапазона — 113–138 мкмоль/л, с редкими подъёмами до >145 мкмоль/л.
На повышенный уровень креатинина влияло недостаточное потребление жидкости (менее 1,6 л в сутки), а также избыточное потребление белка животного происхождения. При увеличении потребления жидкости до 2,25 л в сутки и снижении потребления мяса и других богатых белком продуктов удалось снизить уровень креатинина до верхней границы нормы (113–115 мкмоль/л) и повысить скорость клубочковой фильтрации.
Влияние ожирения и диабета на гормональный баланс и снижение либидо
Рис. 5. События предшествующие развитию сахарного диабета 1-го типа и последующие выявленые и возможные осложнения
В моём случае было обнаружено значительное отклонение от нормы в ряде эндокринных процессов. Совместно с эндокринологом проведён анализ уровня ряда гормонов и выявлены источники проблем. Особенно это касается последствий длительного течения сахарного диабета (на протяжении 25 лет).
К 40 годам изменения в эндокринной системе привели к ряду отклонений. Так, из‑за синдрома Нунан и крипторхизма выявлено резкое снижение уровня тестостерона. Помимо этого, последний эпизод набора массы тела и снижение физической активности значительно увеличили роль эстрогенов в организме. Наличие развивающейся диабетической полинейропатии также повлияло на либидо и чувствительность. Артериальная гипотензия аналогичным образом сказалась на общем самочувствии и могла способствовать снижению либидо.
Крипторхи́зм — расположение яичек вне мошонки (в брюшной полости или в паховом канале) либо неправильное опускание.
В рассматриваемом случае — хромосомная патология на фоне какого-то химического внешнего воздействия или вирусного заболевания во время беременности (грипп, токсоплазмоз, краснуха или венерические болезни), а также гормональных нарушений как у матери, так и у плода. Крипторхизм является одним из симптомов задержки внутриутробного развития, иногда сочетается с другими врождёнными аномалиями: расширенной переносицей, диспластичными ушными раковинами, неправильным прикусом, патологией грудной клетки, искривлением позвоночника, пупочной или паховой грыжей, патологической формой черепа.
Нарушение секреции половых гормонов приводило к неравномерным показателям гликемии, что повышало риск развития диабетической ангиопатии и снижения либидо, а также способствовало развитию ожирения, преимущественно по женскому типу.
Коррекция нарушений секреции половых гормонов была спланирована на 6 месяцев и включала введение тестостерона и поддержание нормальной массы тела. В течение первых двух месяцев отмечалось:
- повышение либидо;
- улучшение мышечного тонуса (в сочетании с регулярными физическими упражнениями);
- повышение концентрации внимания;
- стабилизация уровня глюкозы в крови за счёт более стабильной реакции на инсулин.
